谁在“分食”氟吡菌酰胺市场？33项专利拆解这一明星产品在中国的本土化合成工艺创新点

随着氟吡菌酰胺核心化合物专利在中国等市场的陆续到期，尤其近两年越来越多的中国企业释放意欲深度参与该产品的后专利时代“分一杯羹”，积极布局合成工艺优化或创新，以期在成本、环保和产品质量上先发建立优势。

下文笔者整理分析了33份（其中11项专利已被授权）中国农药企业及研究单位围绕氟吡菌酰胺原药及关键中间体合成工艺的专利。

多家企业围绕氟吡菌酰胺的两大核心结构单元——吡啶环和苯甲酰胺部分，开发了多元化的工艺路线，核心目标在于缩短路线、提高收率、降低成本、规避危险反应和有毒试剂（如高压加氢、氰化物）、以及实现绿色高效的“一锅法”工艺。

专利工艺路线对比归类

此路线以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为起点，与氰基乙酸酯反应构建碳骨架。改进重点在于氰基还原步骤的革新以及中间体合成路径的优化。

还原工艺的彻底变革：

化学还原法：利民化学（CN114031551B）采用铝镍催化剂/硼氢化物体系，在微波辅助下温和还原，摒弃了高压氢气。齐鲁晟华（CN117417293B）则构建了硼氢化钠/无水氯化镁还原体系，并创新引入管式反应器，以连续流方式安全、高效地完成还原，为连续化生产奠定了基础。

完全规避还原：南开大学（CN115215793A）另辟蹊径，将氰基先水解为羧基，再将羧基还原为醇，最后通过官能团转化（如将羟基转化为氨基）得到目标中间体，完全避开了氰基的催化氢化步骤。

“一锅法”与串联反应：

大连九信（CN110437139A）和江苏七洲（CN109293565B）均探索了加氢与酰化的串联。大连九信在加氢同时，直接使用邻三氟甲基苯甲酸酐或其混合酸酐进行酰化，一步得到目标产物。江苏七洲则尝试将中间体、邻三氟甲基苯甲酰氯、催化剂和氢气置于同一体系，进行串联的氢化和缩合反应。

中间体合成的创新：

山东省农科院（CN108863915A）开发了钯/二氧化钛催化剂，在加压条件下，将2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与乙腈一步偶联生成关键中间体2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，报道产率高达99.2%。

陕西恒润化学（CN108822024B）则对整个合成流程进行了详细优化，通过精确控制多步反应的投料和条件，确保了产物含量98%以上，总收率63%以上。

氰基还原的绿色溶剂新体系：

江苏中旗（CN120842143A）在雷尼镍催化下，于酸酐（如乙酸酐）存在下进行还原。该体系在71℃以上才显著反应，选择性好，能高效得到酰化保护的胺基中间体（Ⅱ-A/B），收率达95%以上，且催化剂可套用10-12次，极具工业价值。

酰氯化试剂的绿色化替代：

南通泰禾（CN119462491A）采用固体光气替代传统的氯化亚砜或草酰氯，与邻三氟甲基苯甲酸反应制备邻三氟甲基苯甲酰氯。该工艺仅产生氯化氢和二氧化碳，避免了含硫废气，尾气易于处理，且后处理无需使用缚酸剂，减少了含盐废水。

2、经典路线二（丙二酸酯法）及其工艺精细化

该路线采用汇聚式合成，将两大片段缩合后水解脱羧。多家企业对此进行了全方位的精细化优化，尤其在片段纯化和“一锅法”集成方面成果显著。

脱羧步骤的温和化：

大连九信（CN110437138B）针对最后一步高温脱羧的痛点，开发了在同一极性溶剂中，先碱性脱羧再酸性脱羧的“一锅法”工艺，将总分离收率提升至96%以上，反应条件温和可控。

吡啶片段的高纯化策略：

上海农帆生物（CN116854629A，CN117003691A）将吡啶与丙二酸二甲酯反应后，通过成盐（钾盐）的方式分离出高纯度的关键中间体2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶基]丙二酸二甲酯钾盐，为后续高选择性缩合反应提供了高质量原料，显著提升了总收率。

苯甲酰胺片段的合成革新：

辽宁众辉（CN120554245A）开发了一步法合成N-乙酰氧基甲基-2-三氟甲基苯甲酰胺，直接以2-三氟甲基苯甲酰胺与卤甲基醋酸酯在碱作用下反应，路线显著缩短。

湖南速博生物（CN112979539B）从甲醇胺出发，经过酯化、酰胺化等步骤，以汇聚式思路合成了该片段。

顺毅南通化工（CN119684204A）提出了一种以氨基甲酸酯为原料，经多步反应合成关键中间体（如丙二酸二酯类化合物），最后转化为3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶或其盐的新路径，为中间体的制备提供了新思路。

陕西恒润化学（CN108822024B）也对该片段的合成（羟甲基化、酯化）进行了详细优化，提高了中间体的收率和纯度。

“一锅法”全合成与绿色溶剂：

辽宁众辉（CN120554285A）和湖南师范大学（CN121378118A）都成功将缩合、水解、脱羧等核心步骤集成到单一反应器中。辽宁众辉的“一锅法”总收率高达93.5%。湖南师范大学则在催化水解步骤中引入过氧化氢，有效提高了反应速率和选择性。

上海农帆生物（CN119661427A，CN119661428A）在关键缩合步骤中，创造性地选用沸点适中的乙酸酯类溶剂（如乙酸乙酯）替代高沸点的极性非质子溶剂（如DMAC、DMSO），不仅反应纯度高，而且溶剂易于回收，实现了绿色溶剂的工业级应用，为一锅法工艺提供了更优选择。

北京颖泰嘉和（CN120247782B）的工艺专利则提出了一种包含亲核取代、脱羧和脱氰基三步反应的新颖串联方法，以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和氰乙酸酯为起始原料，经三步反应直接得到目标产物，为路线设计提供了新视角。

3、创新性、突破性新合成路线

除了经典路线的深度优化，很多中国企业还展现了良好的原始创新能力，开发了多条极具价值的新路线。

金属催化偶联路线：

还原偶联：闽江学院与福建博诺安科医药（CN118561746A）将预制的N-(2-溴乙基)-2-三氟甲基苯甲酰胺与2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶在廉价金属镍催化下进行还原偶联，一步构建目标分子。

乌尔曼偶联：利民化学（CN120623102A）开发了绿色路线，通过铜催化将3-氯-2-甲基-5-三氟甲基吡啶与N-溴甲基邻苯二甲酰亚胺偶联，然后水解得到关键中间体3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶，完全避开了氰化物和高压加氢。

基于不饱和键的加成路线：

天津均凯（CN120081783A，CN120842145A）的路线极具创造性。一条路线是利用2-乙烯基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与氨水进行亲核加成引入氨基，再与邻三氟甲基苯甲酰氯缩合。另一条更短的路线则是在碱作用下，直接将2-三氟甲基苯甲酰胺与3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙烯基吡啶进行迈克尔加成，一步得到氟吡菌酰胺，收率达89%。

基于保护基策略的串联反应：

天津均凯（CN119751343B）巧妙使用胺乙基三甲基硅烷与2-三氟甲基苯甲酰氯反应，生成的三甲基硅基既是保护基也是活化基团。在第二步与2-卤代-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应时，保护基离去并促进反应，直接得到产物。

钯催化羰基化路线：

天津均凯（CN120463642A）开发了在钯催化剂和一氧化碳气氛下，使2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲基]乙胺盐酸盐与邻卤三氟甲苯进行羰基化偶联，一步合成目标产物。

烷基锂法：

陕西泰合利华（CN113429338B）以2-溴乙胺氢溴酸盐为原料，经环合、酰化得到环丙胺衍生物，然后在低温下与烷基锂活化的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶发生开环反应，得到氟吡菌酰胺。

离子液体催化“一锅法”：

南京工业大学（CN120923411A，CN121378117A）利用离子液体作为溶剂和催化剂，实现了从2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶出发，在氢气氛围下与邻三氟甲基苯甲酰氯（或其甲酯）进行一锅法合成。该工艺反应条件温和，离子液体可循环使用，为绿色合成提供了新思路。

Suzuki偶联法：

江苏海洋大学（CN118851992A）通过钯催化的Suzuki偶联反应，将2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与异噁唑硼酸化合物连接，再经还原和缩合得到产物。

光化学连续流合成：

利民化学（CN114805188B）开发了光催化下的自由基偶联反应，将N-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺与2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶在微通道反应器中快速、选择性地偶联，为连续化生产提供了新范式。

4、新晶型开发

利民化学（CN116874415A）研发申请了氟吡菌酰胺的一种新晶型，该晶型在水中稳定性更高，应用于水悬浮剂时，能有效避免制剂在储存过程中因晶体长大而导致的析晶问题，具有重要的制剂应用价值。

分析33份专利文件，中国企业在氟吡菌酰胺合成领域已形成多层次的创新竞赛格局，不同企业的技术战略与创新模式差异显著。

其中，天津均凯是创新力度最大的企业。其技术战略不是优化现有路线，而是从底层逻辑重新设计合成路径。创造性使用2-乙烯基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和胺乙基三甲基硅烷等非传统原料，开发了迈克尔加成（CN120842145A，一步法收率89%）、钯催化羰基化（CN120463642A）、保护基活化串联反应（CN119751343B）等多种全新反应模式。一旦某条路线实现产业化，将形成技术垄断，挑战在于部分原料供应链尚不成熟，工程化放大需验证。

利民化学是技术布局最全面、产业链思维最清晰的企业。专利组合覆盖合成到制剂全链条：合成端既有经典路线改进（微波辅助化学还原CN114031551B），也有颠覆性新路线（乌尔曼偶联CN120623102A、光化学连续流CN114805188B）；制剂端开发新晶型（CN116874415A），有望解决制剂稳定性问题。

上海农帆生物专注于丙二酸酯路线的精细化深耕。核心技术在于两点：一是通过成盐策略（钾盐）获得高纯度吡啶丙二酸酯中间体（CN116854629A、CN117003691A），这是后续高选择性反应的基础；二是创造性使用乙酸酯类溶剂替代高沸点极性溶剂（CN119661427A、CN119661428A），解决溶剂回收难题，使“一锅法”工艺更易工业化。

辽宁众辉在丙二酸酯路线上实现了极致简洁的“一锅法”全合成。其工艺将缩合、水解、脱羧三步核心反应完全集成于同一反应器（CN120554285A），收率高达93.5%，是本批专利分析中效率最高的工艺方案之一。同时布局了一步法合成苯甲酰胺片段的技术（CN120554245A），从源头提升原料质量。

南京工业大学则代表了绿色化学的创新力量。将离子液体同时作为溶剂和催化剂，实现了从2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶出发，与邻三氟甲基苯甲酰氯（CN120923411A）或其甲酯（CN121378117A）的一锅法合成。使用酯类原料时，原位生成的伯胺直接进攻酯基形成酰胺键，原子利用率更高。离子液体的可循环使用特性，有望大幅降低溶剂消耗和三废排放。

其他企业如大连九信、江苏七洲、陕西恒润等，聚焦经典路线优化改进，通过“一锅法”串联、流程优化提升现有工艺效率，以提供稳定可靠的工业化方案。

随着专利悬崖的到来和研究的深入，目前，中国企业在氟吡菌酰胺的合成技术上已不仅仅满足于简单的工艺仿制，而更多的是通过深入的工艺研究和新路线开发，从而形成一系列具有自主知识产权的核心技术，其中部分专利技术已具备工业化应用潜力。

技术成熟度：以丙二酸酯路线为例，经过各大企业的多次优化，其“一锅法”版本工艺稳定，收率高，是极具竞争力的工业化方案。部分创新路线（如天津均凯的加成法）虽短，但原料供应等工程化问题还需进一步验证。连续化生产技术（如管式反应器、微通道光反应）也开始崭露头角。

发展趋势：未来的发展趋势将是更短、更安全、更绿色、更经济。能够完全避开危险反应和有毒原料，同时实现高收率和低成本的技术，将在市场竞争中占据优势。

竞争格局：中国企业在氟吡菌酰胺合成领域已形成激烈的创新竞赛。拥有核心工艺专利的企业将在未来的市场竞争中占据主动地位，尤其是在原研药专利到期后，这些低成本、高效率的工艺将成为决定市场份额的关键。

表·上文涉及的33份专利文件的基本信息